“前列腺癌”一词是男性群体的梦魇，作为欧美男性最常见的恶性生殖系统肿瘤，其死亡率位于男性癌症死亡第二位。我国前列腺癌发病率虽低于欧美国家，但近年来其发病率呈持续快速增长趋势[1]。随着新药的不断发展，前列腺癌的治疗终于有了决胜之机。
延缓疾病进展到mCRPC，新一代雄激素受体抑制剂做到了！
前列腺癌一般起病时为局限性疾病，生化复发后进入转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）或非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC），最后殊途同归地进入转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。一旦疾病发展到mCRPC阶段，其每年进展的速率将达到74%，每年导致的死亡率高达56%[2]。
NM-CRPC和mHSPC阶段是延缓前列腺癌进展恶化的关键转折点！因此，阻击转移对于晚期前列腺癌治疗至关重要。同时，如果能够在更早的mHSPC阶段就采取积极治疗，防止疾病进入mCRPC阶段，患者的生存获益将大幅提升。
雄激素受体（AR）信号通路再激活是CRPC进展的关键驱动因素，抑制AR通路是一种非常有潜力的治疗路径。沿着这个思路，临床上开发出了多种AR抑制剂，例如比卡鲁胺、恩扎卢胺等。然而它们疗效与安全性欠佳，不能给患者带来足够的获益。
因此，NM-CRPC患者亟需新一代治疗药物。新一代非甾体类AR抑制剂阿帕他胺是理想的AR抑制剂，具有更高的AR亲和力以及良好的耐受性，且其适应证为高危NM-CRPC及“所有类型”mHSPC，更适于疾病早期使用。
2012年，第二代非甾体类AR抑制剂恩扎卢胺在美国上市，给很多前列腺癌患者带来了希望。但很快恩扎卢胺被发现血脑屏障渗透程度更高，更易抑制GABA-A受体，可诱导癫痫发作[3]。
当患者不断权衡恩扎卢胺的疗效和副作用时，新一代非甾体类AR抑制剂阿帕他胺出现了。值得一提的是，阿帕他胺是恩扎卢胺分子进行结构优化后的产物，显著降低中枢毒性以及癫痫发作风险。研究者用吡啶基取代苯基，优化非甾体类AR抑制剂的通用活性基团，结构优化后的分子，极性增加，透过血脑屏障的能力降低，从而成功降低中枢毒性以及癫痫发作风险[4]。
相比于恩扎卢胺，阿帕他胺更易在肿瘤组织靶向蓄积，而脑组织浓度仅为恩扎卢胺的1/4。阿帕他胺的稳态水平比恩扎卢胺低2至4倍，而肿瘤内水平相当，其肿瘤/血浆比更高。也就是说，在同等剂量下，阿帕他胺更易达到治疗效果，且癫痫等神经系统不良事件发生风险更低[3]。
此外，恩扎卢胺没有AR保护证据，早期使用可能提前诱导AR耐药，影响患者序贯治疗的临床获益。和第一代非甾体类AR抑制剂比卡鲁胺一样，恩扎卢胺也会出现由AR抑制剂转变为AR激动剂的现象[5]，给患者治疗带来极大影响。而阿帕他胺可实现AR轴的保护，且一线治疗NM-CRPC、mHSPC不影响后续NHT获益[6]，患者获益更加显著。
疗效方面，SPARTAN临床试验的III期数据显示[7]，接受阿帕他胺治疗的患者无转移生存期（MFS）显著改善，达到40.51个月，较安慰剂治疗（16.20个月）延长了两年以上，发生远处转移或死亡的风险降低了72%。其他疗效终点包括至转移时间、无进展生存期（PFS）、至症状进展时间均有统计学意义的显著改善。由此可见，相比于恩扎卢胺，阿帕他胺为NM-CRPC患者提供了一个有效延缓疾病进展的治疗方案，帮助患者实现长期带瘤生存，给患者及患者家属带来切实的安慰。
此外，SPARTAN研究结果还显示，93%的患者前列腺特异性抗原（PSA）比基线至少下降50%，中位至PSA下降50%的时间为0.95个月。可见，阿帕他胺为高危NM-CRPC患者的临床治疗带来了全新的选择，在延缓了高危NM-CRPC患者病情进展的同时，还改善了患者的生存质量。
在治疗mHSPC方面，阿帕他胺也显示了绝对的优势。TITAN研究[8]提示，在mHSPC疾病阶段，早期应用阿帕他胺联合雄激素剥夺治疗（ADT），能够给患者带来更大的生存获益，有效降低患者的第二次疾病进展或死亡的风险。相比对照组，阿帕他胺治疗组影像学进展或死亡风险降低52%，并可显著改善患者影像学无进展生存期（rPFS）。基线时仅有骨转移患者，联合阿帕他胺治疗进展或死亡风险降低62%，低瘤负荷患者，联合阿帕他胺治疗进展或死亡风险降低64%。可以说TITAN研究正式开启了mHSPC治疗的新篇章。
安全性方面，与恩扎卢胺相比，阿帕他胺有66.9%可能性减少不良事件（AE）的发生，有90.9%可能性减少严重AE的发生，在疲乏、高血压等AE方面尤为显著。阿帕他胺相对于恩扎卢胺患者尤其是在FACT-P、FACT-G、PCSP、PWB等多角度具有更好生活质量 （HRQoL） 的可能性更高[9]。
来自中山大学附属肿瘤医院的一项Meta分析显示[10]：对于MFS和PSA-PFS，阿帕他胺是治疗NM-CRPC的更优药物。该研究使用网络荟萃分析同时比较多种药物对NM-CRPC的疗效，同时分析结合了试验中的直接证据和试验间的间接证据来评估治疗效果。该研究体现了阿帕他胺在NM-CRPC领域的重要治疗价值。
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经过升级，阿帕他胺分子结构极性更强，不易透过血脑屏障。结构优化后的分子，极性增加，透过血脑屏障的能力降低，从而降低了中枢毒性以及癫痫发作风险。同时，可以看到阿帕他胺在疾病各维度的疗效都十分显著，且具有AR保护证据，安全性更好，尤其在中枢神经不良事件及AE相关死亡率方面较恩扎卢胺表现更优。
前列腺癌治疗的决胜之机是有效延缓NM-CRPC和mHSPC进展到mCRPC，而具有双适应证的新一代AR抑制剂阿帕他胺可以精准掌控其治疗的决胜之机，从用药经验和指南推荐来看，当前阿帕他胺更适于疾病早期患者使用。
经过升级，新一代AR抑制剂阿帕他胺为前列腺癌患者带来了良好生存获益。基于其卓越的疗效，2019年9月5日，阿帕他胺在中国获批上市，是国际/国内目前首个获批治疗NM-CRPC的药物，填补了国内外治疗空白。2020年8月12日，阿帕他胺被批准用于mHSPC的治疗，成为目前唯一针对“所有类型”mHSPC的药物，可以说开启了NM-CRPC和mHSPC内分泌治疗新时代。相信随着更多研究数据揭晓，未来阿帕他胺将造福更广大的前列腺癌患者。
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参考文献：U3t帝国网站管理系统
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